快速增殖的肿瘤细胞即使在氧气充足条件下，也消耗大量葡萄糖进行糖酵解产生乳酸而非有氧氧化，这种独特的代谢方式被称为“有氧糖酵解”或“Warburg效应”。有氧糖酵解可通过增强“磷酸戊糖途径”和“丝氨酸合成途径”等糖酵解合成支路代谢，为核酸、脂质和蛋白质的生物合成提供5-磷酸核糖、一碳单位等关键前体物质及还原力NADPH，进而满足细胞快速增殖对物质加倍及氧化还原平衡等代谢需求。磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）是糖酵解途径中的非限速酶，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）向2-磷酸甘油酸（2-PG）的转化。因为3PG是戊糖磷酸途径关键酶的抑制剂，而2PG是丝氨酸合成途径关键酶的激活剂，故PGAM1的活性对糖酵解途径两个最重要的合成代谢支路的调控至关重要。已知第11位组氨酸发生磷酸化是PGAM1的主要活性形式，然而建立这一关键修饰的机制并不清楚。

我院魏民、冯云鹏课题组长期关注蛋白质翻译后修饰的新功能和调节机制。近日，该课题组联合巴雪青教授课题组发现，糖酵解代谢关键酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以发挥蛋白质组氨酸激酶新功能。肿瘤细胞的PKM2与胞质中的PGAM1存在直接相互作用，且解聚后的PKM2可利用其底物PEP催化PGAM1 H11发生磷酸化，并以此促进PGAM1的活性。此外，EGF-Src信号通路介导的PGAM1 Y119磷酸化是PGAM1与PKM2相互作用的前提。基于PGAM1 pY119开发的细胞渗透肽可以显著降低肿瘤生长，提示了抑制肿瘤细胞生长的潜在靶点和新策略。该研究鉴定了PKM2的“组氨酸激酶”新功能，并进而揭示出PKM2在胞质中的新作用，进一步拓展了对PKM2非经典功能的认知。同时，该研究提出的糖酵解代谢酶间Cross-talk的调控方式，为深刻理解肿瘤细胞的代谢重塑和增殖调控开启了新视角。相关研究成果以“PKM2 functions as a histidine kinase to phosphorylate PGAM1 and increase glycolysis shunts in cancer”为题发表于国际学术期刊The EMBO Journal（中科院大类1区Top）。我院博士后王杨和博士研究生舒衡遥为论文共同第一作者，魏民教授、冯云鹏教授和巴雪青教授为共同通讯作者。

课题组依托分子表观遗传学教育部重点实验室，长期致力于蛋白质翻译后修饰的代谢调节功能研究，前期工作系统揭示了蛋白质的糖基化、乙酰化、泛素化修饰，通过调节关键代谢酶PKM2、CPT1、ACLY和组蛋白H4的功能，影响细胞的功能和命运。相关标志性成果相继发表在Nat Struct Mol Biol、Proc Natl Acad Sci USA、Cell Rep、eLife上，极大提升了我院在细胞代谢和表观遗传等领域的学术影响力，积极促进了生物学学科的建设和发展。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00110-8